В серии картин на темы «святое семейство» и так называемое «святое собеседование» выступает стремление Андреа создать жизненно реальные и убедительные образы. Среди них одно из первых мест по праву принадлежит картине «Мадонна с младенцем, святыми Екатериной, Елизаветой и Иоанном Крестителем» из собрания Государственного Эрмитажа (ок. 1513, как показали новейшие исследования этой картины).
На первый взгляд композиция «Мадонны с младенцем» кажется очень простой: женщины и дети заполняют почти всю плоскость картины, а пейзаж как будто не играет значительной роли. В действительности же за этой кажущейся бесхитростной простотой скрывается очень точный расчет. В основе композиции лежит не столько расположение фигур в пространстве, сколько иной, не свойственный мастерам флорентийской школы принцип — точная разработка света и соотношение цветов.
Цветом определяется место фигуры в пространстве, он же связывает в единое целое отдельные части композиции. Приглушенные тона одежды Марии и Елизаветы (крайняя фигура слева) подчеркивают ослепительную белизну покрывала Елизаветы и синий плащ Марии. Именно синий цвет, который на выступающем правом колене Марии звучит наиболее интенсивно, усиливает разворот фигуры в пространстве, заставляет выступать ее из глубины по направлению к переднему плану.
Также неслучайно ярким светом залита фигурка младенца Христа. Она подчеркивает ту диагональ, которая связывает обе части композиции: Елизавету и маленького Иоанна Крестителя слева и Екатерину справа. Таким образом, цвет и свет сообщают динамику композиции, образуют связь между отдельными частями ее. В этой картине Андреа дель Сарто как бы хотел противопоставить в образе трех женщин три возраста: в центре тонкое светлое лицо Марии — женщины зрелого возраста, слева — увядшее, темное морщинистое лицо Елизаветы и, наконец,справа нежное с округлыми щеками и легким румянцем юное лицо Екатерины.
Живописные приемы Андреа наиболее наглядны при изучении его манеры в трактовке формы и объемов, и это наиболее сильно отличает его от большинства мастеров флорентийской школы. У Андреа дель Сарто нет ни подчеркнутой четкости контура, ни той жесткости, которая свойственна некоторым флорентийцам. Для него характерны мягкость и воздушность цветовых отношений. У Андреа тени на лицах прозрачны — они зеленоватые на поблекшем лице Елизаветы, голубовато-золотистые у Марии и розово-голубоватые у Екатерины.
Главное — внутренний мир персонажей, их духовная близость. Это мы видим у Андреа дель Сарто. Всех действующих лиц «Мадонны с младенцем» объединяет чувство душевной близости, человеческой теплоты. Создается впечатление, что Мария и Елизавета ведут тихую задушевную беседу, к которой, задумчиво улыбаясь, прислушивается Екатерина. Она похожа на Марию, но моложе ее, черты лица ее мягче (есть предположение, что для обеих моделью служила Лукреция дель Феде, которая в то время еще не была женой Андреа; она овдовела в 1516 г. и лишь спустя год вышла за него замуж). Образ Екатерины — один из самых женственных образов Андреа дель Сарто.
Три женщины различны не только по возрасту, но и по внутреннему складу и по настроению: Мария — воплощении нежности и тихой, почти болезненной грусти, полна задумчивости юная Екатерина, с благоговением и любовью смотрит на Марию Елизавета. А рядом с ними младенец Христос — олицетворение ликующей радости и детской шаловливости.